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科研進展

 

徐國良研究組在《自然》雜志發文揭示維生素C參與産生一種全新的DNA修飾

        5月2日,国际学术权威期刊Nature在线发表了中國科學院生物化学与细胞生物学研究所徐国良研究组联合多家单位合作完成的研究成果“A vitamin-C-derived DNA modification catalysed by an algal TET homologue”。研究首次在莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)這種單細胞真核生物中鑒定到一種新型的TET同源蛋白,並發現該蛋白可以將維生素C的碳基骨架轉移到DNA上,産生一種全新的DNA修飾。文章詳細闡述了維生素C直接參與該DNA修飾的反應機理,並揭示這一蛋白及其産生的DNA修飾在調節萊茵衣藻光合作用過程中的重要作用。
 
        徐国良研究组长期致力于DNA修饰酶和新修饰的发现工作,对哺乳动物DNA去甲基化过程中产生的DNA修饰及其生物学功能进行了深入研究。在真核生物中,DNA修饰的最主要形式是5-甲基胞嘧啶(5mC)。近年来,包括徐国良研究组在内的三个实验室发现TET双加氧酶可以将5mC依次氧化产生5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC)、5-醛基胞嘧啶 (5fC) 、5-羧基胞嘧啶 (5caC)。后两种修饰经由胸腺嘧啶DNA糖苷酶(TDG)耦联的碱基切除修复或DNA复制等途径从基因组上被移除,完成DNA去甲基化过程。但有关TET双加氧酶在进化过程中的保守性,以及其在低等生物中的酶活与功能还有待进一步探索。
 
        在最新发表的工作中,研究者以莱茵衣藻作为模式生物,鉴定到了8个TET同源蛋白。通过蛋白纯化以及酶活分析,他们发现其中的CrTET1 可以将DNA上的5mC转变为两种不同的修饰碱基,CrTET1也因此被重新命名为CMD1 (5-methylcytosine modification enzyme 1)。进一步的研究表明,这两种新修饰都是在5mC的甲基碳上增加了一个甘油基,二者由于空间结构的差异而互为立体异构体,因此将其统一命名为5-甘油基-甲基胞嘧啶(5gmC)。这也是除了目前已知的5mC、5hmC、5fC、5caC、6mA、5hmU和base J以外,在真核生物中发现的第8种DNA碱基修饰。更加意外的是,在研究5gmC上甘油基的来源时,研究者发现在传统双加氧酶反应中所必需的α-酮戊二酸在CMD1酶催化反应中可有可无,取而代之的是另一个十分重要的小分子:维生素C。维生素C不仅通过提供电子参与CMD1的催化过程,还直接将自身的甘油基团转移到5mC的甲基碳上,形成新的DNA修饰。研究者进一步解析了CMD1催化5mC与维生素C反应的化学机理,证实乙醛酸与二氧化碳为反应的副产物,从而揭示了一条全新的酶催化途径。通过在莱茵衣藻中开发高效的基因编辑方法,研究者获得了CMD1基因突變藻株。CMD1突變藻株在強光照射下的適應能力明顯減弱,這可能是由于CMD1突變造成一部分基因的甲基化水平升高,使得包括與適應強光有直接關系的LHCSR3在內的多個基因的表達受到了抑制,導致光合作用的負反饋調節作用減弱。這項工作不僅首次報道了一種全新的DNA修飾5gmC,同時報道了由維生素C介導的一種全新的酶活反應類型,闡述了CMD1及其催化産物5gmC在光合作用過程中的重要調控功能。這些研究豐富了研究人員對DNA修飾多樣性的認識。
 
        生化与细胞所薛剑煌、陈国栋、陈辉以及武汉物理与数学研究所豪富华为该论文的共同第一作者。徐国良研究员、复旦大学生命科学学院唐惠儒教授以及中科院水生生物研究所黄开耀研究员为共同通讯作者。参与这项工作还有中科院生化与细胞所丁建平、陈洛南,中科院有机所刘文、朱正江,营养与健康研究所尹慧勇,上海师范大学马为民,德国RWTH Aachen University的Elmar Weinhold,美国University of Pennsylvania的Rahul M. Kohli等数十个课题组。这项工作得到了中科院生化与细胞所分子平台、植生所质谱平台、马普计算所计算生物学实验技术平台的大力支持,以及来自中科院、科技部和基金委的经费支持。
 
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