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科研進展

 

周斌研究組揭示心髒發育早期非心肌細胞向心肌細胞轉化的精確時間節點

        6月12日,国际学术期刊Circulation Research在線發表了中國科學院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組的研究成果“Genetic Tracing Identifies Early Segregation of the Cardiomyocyte and Non-myocyte Lineages”。该工作主要利用双同源重组介导的遗传学技术揭示胚胎期非心肌细胞向心肌细胞转化的精确时间节点及新生期心脏再生的细胞机制。实验发现非心肌细胞向心肌细胞的转分化主要发生在胚胎发育的第8.0天至第10.5天,而胚胎发育的第11.5天及其以后,非心肌细胞不再向心肌细胞的转化。新生期心脏稳态及再生过程中也不存在非心肌细胞向心肌细胞的转化,心肌细胞的再生主要是通过原有心肌细胞的增殖。该项研究是对心肌干细胞研究工作的进一步延伸,该研究成果将为心脏的再生医学提供新的理论依据。
 
        心脏是脊椎动物胚胎发育中最先形成的器官,为循环系统提供动力支持。早期研究结果认为心脏主要来源于原条中胚层,随后发现的第二心区提示心脏发育过程可能有多个来源的细胞参與心肌细胞的形成。在发育过程中心肌祖细胞的分子标记有Nkx2.5、Flk1、Mesp1、Isl1等,这些干细胞对于心脏中心肌细胞的形成有巨大贡献。除此之外还有没有明确分子标记的心肌祖细胞,如心肌球体祖细胞,也有报道会参與心脏发育过程。这些祖细胞在心脏发育中何时停止向心肌细胞方向的分化仍然无法全面回答。
 
        在本项研究中,周斌研究组科研人员利用实验室建立的双同源重组技术,同时对心肌细胞和非心肌细胞进行遗传标记,实现对两类细胞群体同时进行谱系示踪,系统揭示在胚胎发育、新生期稳态及再生过程中,非心肌细胞向心肌细胞的转分化潜能。首先,科研人员利用心肌细胞特异的转基因小鼠Tnnt2-CreR26-LDLZ小鼠及報告基因R26-RSR-tdTomato小鼠雜交得到三陽性的小鼠,將心肌細胞特異地標記成綠色熒光,同時在他莫昔芬的誘導下,非肌肉細胞可以被標記爲紅色熒光,並且這些熒光標記是可遺傳的,永久性的。在發育過程中,如果發生非心肌細胞向心肌細胞的轉分化,新形成的心肌細胞將會繼續攜帶紅色熒光。科研人員分別在胚胎發育的不同時期對三陽性小鼠進行他莫昔芬的誘導,發現在胚胎發育的第8.0天至第10.5天進行他莫昔芬的誘導時,在心髒中可以檢測到標記爲紅色熒光的心肌細胞,證明這部分心肌細胞是由非心肌細胞轉分化而來,非心肌細胞向心肌細胞的轉分化主要發生在右心室,而且隨著發育時間的推移,由心室的頭側向心尖部位成減弱趨勢,證明第二心區的心肌祖細胞對心肌細胞的貢獻逐漸減弱,最後集中在右心室的遠端,直至消失。在胚胎發育的第11.5天後進行他莫昔芬的誘導時,基本很難再捕捉到紅色的心肌細胞,證明在胚胎發育的第11.5天後,非心肌細胞基本不會再發生向心肌細胞的轉分化。爲了更加准確的驗證結論,科研人員還利用另外一個標記成熟心肌細胞的基因敲入小鼠Myh6 IRES-Cre來替換掉轉基因Tnnt2-Cre小鼠,同樣的實驗策略揭示,非心肌細胞向心肌細胞的轉化在胚胎發育的第11.5天後基本不再發生。同時,科研人員利用該雙同源重組技術揭示了在小鼠新生期穩態及心尖切除損傷修複過程中,基本也不會發生非心肌細胞向心肌細胞的轉化,新形成的心肌細胞主要來源于之前已經存在的心肌細胞。以上研究將爲心肌細胞來源及再生醫學研究提供重要信息和研究思路。
 
        该研究工作是由博士后李燕等在周斌研究员的指导下完成。工作得到香港中文大学吕爱兰教授等的大力支持,同时得到中科院、基金委、科技部、上海市科委、中国博士后基金等资助。
 
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